La mano di carte: la lotteria mendeliana tra fratelli

Perché la figlia del toro-fenomeno può deludere. Perché due sorelle con lo stesso padre e la stessa madre possono essere geneticamente molto diverse. E perché l’indice calcolato sui genitori è una previsione, ma non è un destino.

C’è una scena che ogni allevatore di bovini da latte conosce. Sfogli il catalogo e ti fermi sul toro del momento: indice genomico elevatissimo, indice totale ai vertici della classifica, prime figlie promettenti. Ne acquisti il seme, oppure investi in un embrione ottenuto da lui. Due anni dopo, la manza chiude una prima lattazione mediocre.

E allora arriva la frase che ogni genetista di associazione ha sentito almeno dieci volte:

«Io ho comprato un toro da +900 kg, e questa figlia mi fa quattro gocce. Ma allora questi indici non funzionano!».

Dentro quella frase, in realtà, ci sono due equivoci diversi, ed entrambi meritano di essere chiariti perché sono all’origine di molta sfiducia verso la selezione.

Primo equivoco: +900 kg (indice) non sono 900 kg nel secchio

Quando in catalogo leggiamo che un toro ha +900 kg per il latte, quel numero è un valore genetico stimato, in sigla EBV (dall’inglese Estimated Breeding Value, cioè valore riproduttivo stimato). Se il toro è stato genotipizzato, si chiama GEBV (Genomic EBV, valore genetico stimato con l’aiuto del DNA). Quel numero non descrive la produzione del toro (che ovviamente non fa latte) e non descrive nemmeno la produzione attesa di ciascuna figlia.

Descrive invece quanto il toro, in media, sposta la produzione della sua discendenza rispetto alla media della popolazione di riferimento. E siccome ogni figlio riceve metà del patrimonio genetico dal padre e metà dalla madre, il contributo del toro alla singola figlia è in media la metà del suo indice.

Un toro da +900 kg trasmette in media +450 kg alle figlie, ai quali va aggiunto il contributo della madre di ciascuna. Poi c’è l’ambiente, che nel latte pesa quanto e più della genetica: stalla, alimentazione, sanità, stagione e gestione della lattazione.

Significa quindi che un toro sposterà la media della produzione su tutte le sue figlie in media della metà del suo indice.

Secondo equivoco: l’indice di pedigree è una previsione, non un destino

Quando una vitella nasce, la prima informazione genetica che abbiamo su di lei non è sua: è dei suoi genitori. Se il padre ha un valore genetico stimato di +800 kg e la madre di +200 kg, per la vitella scriviamo +500 kg, la media dei due. Questo numero si chiama indice di pedigree, o in inglese parent average, abbreviato PA. È la migliore previsione disponibile prima di misurare qualsiasi cosa su quell’animale. Ed è utilissimo per orientarsi sulle scelte da fare prima di programmare l’inseminazione di un soggetto.

È dunque una previsione a tutti gli effetti. Ma è una previsione media, non una garanzia individuale: rappresenta il centro della distribuzione dei possibili valori genetici dei figli di quella coppia. Se il Toro A e la Vacca B potessero avere mille figlie, la media dei loro valori genetici sarebbe intorno a +500 kg, ma le mille figlie sarebbero tutte diverse, disperse attorno a quel centro.

Lo scarto personale di ogni figlia rispetto a quella media ha un nome tecnico: si chiama campionamento mendeliano (in inglese Mendelian sampling). E non è rumore statistico: è un fatto biologico preciso, che accade dentro la meiosi. Se avete dei fratelli e sorelle potete facilmente capire questo concetto: sia voi che vostro un vostro fratello siete figli degli stessi genitori ed avete il 50% del loro DNA ma non siete identici, perché avete pescato a caso nello stesso “contenitore” quando siete stati concepiti e per effetto del caso avete pescato metà differenti, rimescolate.

La meiosi mescola le carte

Il padre porta con sé due copie di ogni cromosoma: una l’ha ereditata dal proprio padre (il nonno paterno della vitella), l’altra dalla propria madre. Quando produce spermatozoi, la meiosi (la divisione cellulare che genera i gameti) non impacchetta in blocco il cromosoma del nonno o quello della nonna. Fa qualcosa di più raffinato: durante la divisione i due cromosomi omologhi si affiancano e si scambiano dei pezzi, in punti chiamati chiasmi. Nel bovino avvengono alcune decine di eventi di ricombinazione per ogni meiosi, con differenze anche marcate tra maschi e femmine e tra individui.

Il risultato è che ogni gamete è un mosaico originale di segmenti del nonno e di segmenti della nonna. Due spermatozoi dello stesso toro portano metà del suo genoma, ma non la stessa metà. Alcuni segmenti finiranno in una figlia, altri in un’altra. Ed esattamente lo stesso accade nella meiosi della madre.

Figura 1. La meiosi rimescola le carte. In alto i due cromosomi omologhi del padre: uno ereditato dal nonno paterno (blu), l’altro dalla nonna paterna (rosso). Durante la meiosi si affiancano e si scambiano segmenti nei chiasmi (le X). In basso, quattro spermatozoi prodotti dallo stesso padre: ognuno porta un cromosoma-mosaico diverso e potrebbe partecipare a una fecondazione diversa. Da qui la variabilità genetica tra fratelli pieni anche a parità di pedigree.

Quanto vale il rimescolamento

La genetica quantitativa ci dà una risposta precisa. Sotto le assunzioni del modello classico (genitori non consanguinei, carattere additivo, assenza di selezione entro famiglia), ciascun genitore contribuisce alla variabilità tra i propri figli con circa un quarto della varianza genetica additiva della popolazione. Sommando padre e madre si arriva alla metà: la varianza dei valori genetici tra fratelli pieni è σ²ₐ/2, dove σ²ₐ indica la varianza genetica additiva (la varianza genetica è ciò di cui l’indice è composto e la calcoliamo grazie a pedigree e fenotipi).

La deviazione standard tra fratelli pieni è quindi σₐ/√2.

Traduciamo con un esempio, che qui vale solo a scopo illustrativo: supponiamo una deviazione standard genetica per il latte di 500 kg (il valore reale dipende dalla popolazione, dalla base genetica di riferimento e da come è definito il carattere, quindi va sempre verificato sui parametri ufficiali della valutazione in uso).

Con questa assunzione, la deviazione standard tra sorelle piene diventa 500/√2, cioè circa 353 kg. Non è affatto raro, allora, che due sorelle piene abbiano valori genetici distanti 700 o 800 kg.

Figura 2. Distribuzione dei valori genetici veri tra sorelle piene attorno all’indice di pedigree. Esempio interamente simulato. La coppia Toro A × Vacca B ha indice di pedigree +500 kg (linea tratteggiata); la curva rappresenta i possibili valori genetici veri delle figlie, centrati su quel valore con deviazione standard σₐ/√2. I quattro punti mostrano quattro sorelle che hanno ricevuto “mani di carte” diverse. La genomica non osserva direttamente questi valori: cerca di stimarli il più precocemente e precisamente possibile.

In tabella, gli stessi quattro casi simulati:

Prima della genomica, alla nascita queste quattro sorelle erano difficili da distinguere: il pedigree attribuiva a tutte lo stesso +500 kg. Il DNA racconta invece che Alba ha pescato una mano molto favorevole per il latte e Aurora una mano sfortunata. Nulla di rotto negli indici: è la meiosi che ha fatto il suo mestiere.

Come il DNA rompe la parità

Il chip — cioè il supporto di laboratorio che legge simultaneamente decine di migliaia di marcatori del DNA, gli SNP (Single Nucleotide Polymorphism, cioè differenze di una singola lettera nel codice genetico) — osserva migliaia di punti distribuiti lungo tutto il genoma. Confrontando questi marcatori, e tanto meglio se sono disponibili anche i genotipi dei genitori, si possono ricostruire con buona precisione le combinazioni cromosomiche che ciascun animale ha effettivamente ereditato.

Il valore genetico stimato con il DNA, il GEBV, incorpora quindi non solo l’informazione dei genitori, ma anche una parte del campionamento mendeliano individuale. È per questo che i GEBV di due sorelle piene, calcolati a poche settimane dalla nascita, possono già differire di centinaia di chili.

Detto altrimenti: la genomica permette di stimare precocemente una parte delle differenze genetiche che, senza di essa, emergerebbero soltanto quando diventano disponibili le prestazioni dell’animale o della sua discendenza. Questa è la vera rivoluzione della selezione genomica, ben più della capacità di leggere questo o quel singolo gene.

Perché questo cambia le scelte in stalla

• Rimonta femminile. Con esubero di manze, la genotipizzazione aiuta a scegliere quali trattenere e quali vendere anche tra sorelle piene ed emisorelle, che il pedigree considererebbe equivalenti.
• Embryo transfer e fecondazione in vitro. Le tecniche che moltiplicano i figli di una coppia superiore — il trasferimento embrionale (ET) e il prelievo di ovociti con fecondazione in vitro (OPU-IVP) — hanno già un valore di per sé. Il campionamento mendeliano lo aumenta ulteriormente: più figli si producono dalla stessa coppia, più estrazioni si fanno dallo stesso mazzo, più alta è la probabilità di pescare un’Alba.
• Tori giovani. I centri di fecondazione artificiale selezionano i giovani riproduttori tra i figli genotipizzati delle coppie migliori, prendendo solo quelli che si collocano nella coda favorevole della distribuzione. Un fratello con lo stesso pedigree ma indice genomico mediocre non entra nemmeno in centro.
• Razze locali. Nelle popolazioni piccole ogni scelta pesa di più. Poter distinguere i fratelli aiuta, ma attenzione: scegliere sistematicamente il fratello con l’indice più alto concentra il contributo di poche famiglie e restringe la variabilità. Genomica e conservazione remano davvero insieme solo quando, accanto all’indice, si considerano la parentela genomica, i contributi delle singole famiglie e l’incremento di consanguineità per generazione.

Un caso limite: i gemelli identici

C’è un’eccezione istruttiva. I gemelli monovulari, o monozigoti (i gemelli identici), derivano dallo stesso ovulo fecondato dallo stesso spermatozoo: hanno quindi non solo lo stesso pedigree, ma anche lo stesso campionamento mendeliano. Sono rari nel bovino, ma esistono, e i loro valori genetici stimati risultano di fatto sovrapponibili. Sono l’unico caso in cui la lotteria ha girato la ruota una sola volta. Per tutti gli altri — gemelli dizigoti, sorelle piene, mezzi fratelli — la ruota gira ogni volta, e ogni animale riceve la sua mano di carte.

Il DNA aiuta a leggere le carte, non svela la partita

Un’ultima onestà, che vale la pena mettere nero su bianco.

Tutto quello che leggiamo in catalogo — EBV, GEBV, indici totali — sono stime, non verità. La loro attendibilità si misura con un parametro chiamato REL (dall’inglese reliability, affidabilità) e dipende da quanti animali e quanti dati produttivi compongono la popolazione di riferimento su cui il modello è stato costruito, e dal carattere in gioco: il latte si stima meglio della fertilità o della longevità, e in una razza locale con pochi dati raccolti l’affidabilità è inevitabilmente più bassa che nella Frisona.

Quindi, per essere precisi: non possiamo affermare che Alba sia sicuramente superiore ad Aurora. Possiamo dire che, sulla base delle informazioni disponibili, Alba ha una probabilità maggiore di possedere un valore genetico superiore, e quanto ci possiamo fidare di quella differenza dipende proprio dalla REL delle due stime. Poi restano l’ambiente, la salute, l’alimentazione e la buona sorte, che decideranno quanto di quel potenziale finirà davvero nel secchio.

La mano di carte

Ecco perché la figlia del toro-fenomeno può deludere. Non perché gli indici siano sbagliati, ma perché abbiamo confuso il centro della distribuzione con il valore del singolo animale, e un valore trasmesso in media con una produzione garantita. L’indice di pedigree è una previsione onesta, ma non è un destino.

I genitori stabiliscono il mazzo, ogni figlio riceve una mano diversa. La genomica non elimina la lotteria mendeliana: ci aiuta a intravedere le carte prima di puntare. La capacità dell’associazione di produrre indici affidabili e dell’allevatore di fare scelte imprenditoriali lungimiranti faranno in modo che il casinò (la stalla) abbia molte mani vincenti, anche se qualche volta un giocatore perde una mano!

A cura di Vincenzo Landi e Mayra Gomez, ANASB

Per approfondire

Daetwyler, H.D., Villanueva, B., Bijma, P., Woolliams, J.A. (2007). Inbreeding in genome-wide selection. Journal of Animal Breeding and Genetics, 124, 369-376.

Falconer, D.S., Mackay, T.F.C. (1996). Introduction to Quantitative Genetics, 4ª ed. Longman, Harlow.

Hayes, B.J., Bowman, P.J., Chamberlain, A.J., Goddard, M.E. (2009). Genomic selection in dairy cattle: progress and challenges. Journal of Dairy Science, 92, 433-443.

Henderson, C.R. (1975). Best Linear Unbiased Estimation and Prediction under a Selection Model. Biometrics, 31, 423-447.

Ma, L., O’Connell, J.R., VanRaden, P.M., et al. (2015). Cattle sex-specific recombination and genetic control from a large pedigree analysis. PLoS Genetics, 11, e1005387.

Meuwissen, T.H.E., Hayes, B.J., Goddard, M.E. (2001). Prediction of total genetic value using genome-wide dense marker maps. Genetics, 157, 1819-1829.

Wiggans, G.R., Cole, J.B., Hubbard, S.M., Sonstegard, T.S. (2017). Genomic selection in dairy cattle: the USDA experience. Annual Review of Animal Biosciences, 5, 309-327.